Sadržaj

⌘K
  1. Home
  2. Sadržaj
  3. 16. Regulacija ekspresije...
  4. Translacijska i posttranslacijska kontrola

Translacijska i posttranslacijska kontrola

 inicijacijski faktori

Translaciju u eukariota kontroliraju proteinski faktori kao što su inicijacijski faktori. Mnogobrojni kontrolni mehanizmi translacije djeluju tako da blokiraju inicijaciju translacije vezanjem regulacijskih proteina na 5′ kraj mRNA čime je onemogućeno vezanje male podjedinice ribosoma.

Nakon što translacija završi često se novosintetizirani polipeptidi moraju modificirati da bi nastao aktivni produkt. Primjerice inzulin se prvo sintetizira kao jedan polipeptidni lanac, a postaje aktivan tek kada enzim izreže središnji dio lanca te ostanu 2 polipeptida koji se povezuju disulfidnim mostovima.

Mnogi se polipeptidi modificiraju dodatkom kemijskih grupa npr. šećera (glikozilacija) da bi postali aktivni. Također neki signalni mehanizmi potrebni su da proteini dođu do mjesta u stanici gdje obavljaju svoje funkcije. Dodavanje ubikvitina na neki protein označava kraj njegove funkcije tj. označava njegovu razgradnju na aminokiseline uz pomoć proteosoma (slika 16.11.).

Slika 16.11. Proteini na koje je vezan ubikvitinin su označeni za degradaciju (preuzeto s: https://openstax.org/books/biology-2e/pages/16-6-eukaryotic-translational-and-post-translational-gene-regulation).

Poremećena regulacija stanične diobe – karcinom

Stanice karcinoma (raka) imaju poremećenu regulaciju stanične diobe što uzrokuje njihovu abnormalnu proliferaciju i rast tvorevina koje nazivamo tumorima (novotvorevine, neoplazme). Tumor nastaje od jedne stanice, dakle ima monoklonsko porijeklo. Do danas je identificirano više od 100 vrsta tumorskih bolesti kod čovjeka, a klasificirane su prema vrsti stanica u kojima dolazi do tumorske transformacije.
Preobrazbu normalne stanice u tumorsku stanicu nazivamo transformacija.
Kada se normalna stanica transformira u tumorsku, ona ponovno ulazi u stanični ciklus te diobama nastanu milijarde promijenjenih stanica od kojih je građen tumor. Nekontrolirani rast je samo jedna od značajki transformirane tumorske stanice; tumorske stanice su besmrtne i mogu se beskonačno dijeliti u kulturi.

Karakteristike rasta normalnih i tumorskih stanica u kulturi:

Normalne stanice

kontrolirani rast

kontaktna inhibicija

stanice rastu u jednom sloju

diferencirane stanice

Tumorske stanice

nekontrolirani rast

nema kontaktne inhibicije

stanice rastu u više slojeva

nediferencirane stanice

abnormalne jezgre

Tumori najčešće nastaju zbog mutacija (mutacijska teorija: točkaste i kromosomske mutacije) koje uzrokuju kemijski i fizikalni mutageni, ali mogu biti inducirani i virusnim infekcijama.
Rak nastaje zbog abnormalne ekspresije gena koji reguliraju rast i diobu stanica. Dvije vrste gena koji sudjeluju u kontroli staničnog rasta i diobe mogu mutacijama uzrokovati rak. To su protoonkogeni i tumor-supresorski geni.
Protoonkogeni su geni koji kontroliraju stanični rast i diferencijaciju (npr. tirozinske kinaze, faktori rasta, GTP-vezujući proteini, DNA-vezujući proteini). Protoonkogene imaju svi kralježnjaci, a nađeni su i u vinske mušice. Ako ti geni mutiraju te time zaobiđu normalne kontrolne mehanizme i postaju visoko aktivni nazivamo ih onkogenima (slika 16.12.). Protoonkogeni postaju onkogeni točkastom mutacijom, translokacijom ili transpozicijom gena na novo mjesto i amplifikacijom gena.
Zračenja, kemijske tvari i virusi (v-onc) mogu aktivirati onkogene: npr. ras protoonkogen postaje onkogen mutacijom, c-myc protoonkogen postaje onkogen zbog recipročne translokacije kromosoma 8/14 što uzrokuje bolest Burkittov limfom (vidi sliku 9.14.). Kronična mijeloidna leukemija nastaje recipročnom translokacijom kromosoma 9/22 (vidi sliku 9.13.).

Tumor-supresorski geni

Nazivamo ih još i anti-onkogeni, jer suprimiraju maligni rast stanica. To su geni koji održavaju staničnu diobu na normalnoj razini. Gubitak ili mutacija tih gena uzrokuju poremećaj stanične diobe. Prvi izolirani tumor-supresorski gen bio je gen za retinoblastom – oblik raka mrežnice. Najpoznatiji tumor-supresorski gen, koji se nalazi na kromosomu 17, je p53 čiji je produkt protein od 53 kilodaltona. Taj je protein stanični čuvar rasta i diobe. Mutacija tog gena je najčešća mutacija u različitim tumorima (u oko 50 % svih vrsta tumora). Gen p53 je u zdravih osoba u inaktivnom stanju, a aktivira se kada za njim postoji potreba. Protein p53 je transkripcijski faktor koji se veže za promotore najmanje 8 gena te pojačava njihovu transkripciju. Sekvencija gena ima DNA-vezujuću domenu i transkripcijsku aktivatorsku domenu. Do ekspresije gena p53 dolazi najčešće oštećenjem molekule DNA (dvolančani lom DNA).
Neke mutacije protoonkogena i tumor-supresorskih gena su nasljedne što daje predispoziciju za nastanak nekih vrsta raka.

Karcinom i epigenetske modifikacije

Različite modifikacije histonskih proteina i DNA povezujemo sa utišavanjem gena u stanicama karcinoma. U promotoru utišanoga gena metilirani su citozinski ostaci CpG otoka, a histonski proteini oko te regije su deacetilirani. Takva kombinacija epigenetskih modifikacija  (metilacija DNA i deacetilacija histona) koja uzrokuje utišavanje gena je vrlo česta kod karcinoma.

Epigenetske modifikacije se mogu mijenjati jer nisu trajne. Primjerice, enzimi poput histonske deacetilaze koja uklanja acetilne grupe sa histona i metiltransferaza koja dodaje metilnu grupu na citozin u molekuli DNA mogu se inaktivirati što otvara mogućnosti za dizajniranje novih terapija u liječenju ovih bolesti.

Slika 16.12. Protoonkogeni postaju onkogeni: translokacijom ili transpozicijom (1); amplifikacijom (2); točkastom mutacijom (3) (crtež Renata Horvat).