Genska neravnoteža
Različita struktura spolnih kromosoma utječe na aktivnost spolno-vezanih gena kao i na njihovo nasljeđivanje.
Kod vinske mušice i većine sisavaca sa XX/XY sustavom, javlja se genska neravnoteža između spolova; ženke imaju dva X-vezana gena, a mužjaci samo jedan (muški spol je hemizigotan). Genska neravnoteža rješava se na različite načine ovisno o vrsti organizma.
VINSKA MUŠICA
Kod mužjaka se događa pojačana transkripcija gena na X-kromosomu kako bi se nadoknadio manjak jednog X-kromosoma u odnosu na ženski spol. Citološkom analizom je 1930. uočen “napuhnuti” X-kromosom mužjaka što je pripisano akumulaciji nekih genskih produkata. U novije vrijeme su identificirana 4 autosomna gena odgovorna za hipertranskripciju. To su geni MSL (male sex-lethal) za MSL-proteine koji se udružuju s X-kromosomom tako da tvore kompleks: X kromosom + MSL proteini + RNA molekule roX1 i roX2 gena uz pomoć kojega se mijenja struktura kromatina te dozvoljava pojačana transkripcija.
SISAVCI
Slika 7.6. Jezgra stanice fetusa u amnionskoj tekućini žene. Gore: oba X-kromosoma su vidljiva konfokalnim mikroskopom nakon metode FISH. Dolje: Ista jezgra nakon bojanja s bojom DAPI; Barrovo tjelešce odnosno inaktivni X (Xi) je označeno strelicom (izvor: “Dietzel65, Steffen Dietzel – Steffen Dietzel, Dissertation an der Universität Heidelberg, 1996., vlastiti rad”, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=4903391).
Iako su svi autosomni geni sisavaca zastupljeni dvostruko, to nije slučaj sa spolno-vezanim genima. Kromosom X čini oko 6 % genoma čovjeka (oko 1400 gena). Kod sisavaca (i čovjeka) postoji regulacijski sustav kompenzacije doze, kojom se jedan X-kromosom kod ženki inaktivira u ranom embrijskom razvoju i ostaje inaktivan cijeli život. Sve započinje transkripcijom gena Xist (X-inaktivni specifični transkript) u nekodirajuću molekulu RNA (lnc – long coding RNA) koja se veže za X-kromosom i dalje upravlja procesom heterokromatinizacije tj. inaktivacijom X-kromosoma. Gen Xist je dio regije XIC (engl. X-chromosome inactivation centre) zajedno s druga dva gena za RNA (Jpx i Ftx) i dva gena za proteine (Tsx and Cnbp2). U inaktiviranom kromatinu dolazi do kemijske modifikacije histona H3 i H4 te metilacije DNA.
Inaktivirani kromosom X vidi se uz pomoć mikroskopa u jezgri tjelesnih stanica ženki uz samu jezgrinu ovojnicu kao jače obojano duguljasto tjelešce. Otkrio ga je 1949. Murrey Barr u jezgrama neurona hipoglosusa mozga ženki mačaka. Njemu u čast inaktivirani X-komosom nazivamo Barrovo tjelešce (slika 7.6.). Barrovo tjelešce vidljivo je u stadiju kasne blastociste 16.-20. dana razvitka.
Barrovo tjelešce nije vidljivo u stanicama hematopoeze i gametogeneze. Vidljivo je u svim tjelesnim stanicama: primjerice vidljivo je u 90 % neurona, 60 % fibroblasta, 2 % leukocita; u polimorfonuklearnim leukocitima izgleda poput bubnjarskog štapića pričvršćenog za jedan od režnjeva jezgre.
Britanska genetičarka Mary Lyon (1962.) predlaže hipotezu o slučajnoj i nasumičnoj inaktivaciji X-kromosoma. Prema toj hipotezi žensko tijelo je mozaik kojega čine dvije vrste stanica s obzirom na aktivnost X-kromosoma: u ½-tjelesnih stanica inaktiviran je očev X, a u drugoj polovici majčin X-kromosom (slika 7.7.).
Ako je žena heterozigotnog genotipa za spolno-vezano svojstvo to znači da u jednoj polovici tjelesnih stanica dolazi do ekspresije dominantnog alela, a u drugoj polovici stanica do ekspresije recesivnog alela.
Slika 7.7. Prema Lyon-hipotezi inaktivacija kromosoma X je nasumična i slučajna (crtež: Renata Horvat).
Dobar primjer ekspresije fenotipa mozaika je boja krzna mačke koja ima krzno šareno poput kornjačevine (engl. tortoise-shell). Spolno-vezani gen daje crno ili narančasto krzno. Ženka heterozigotna za boju krzna ima krzno crne i narančaste boje (poput kornjačevine) što ovisi o diferencijalnoj ekspresiji alela na kromosomu X (slika 7.8.). Mužjak koji ima samo jedan X-kromosom može imati crnu ili narančastu boju krzna.
w/index.php?curid=85830390).
Slika 7.8. Šareno krzno heterozigotne ženke mačke.
Što se inaktivacija kromosoma X dogodi ranije tijekom razvitka, to su veći dijelovi krzna iste boje, jer nastaju većim brojem staničnih dioba.
Ako se uz narančasto i tamno krzno javlja i krzno bijele boje, to je tzv. “calico” krzno. “Calico” krzno je rezultat interakcije dva gena, gena na X-kromosomu (alel za crno boju i alel za narančastu boju) i gena na autosomu (alel za bijelu boju) (slika 7.9.). Mužjak može imati “calico” krzno jedino ako ima višak X-kromosoma.